體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中能否使用凍存樣本?

　　體外診斷試劑產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中需使用符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例樣本進(jìn)行試驗(yàn)，在具體樣本入組時(shí)除注意病例的選擇外(此部分內(nèi)容見共性問題“關(guān)于體外診斷試劑臨床試驗(yàn)入組病例樣本的常見問題”)，還應(yīng)注意樣本的保存條件。原則上，臨床試驗(yàn)樣本的使用應(yīng)最大可能與試劑臨床使用過程中樣本的狀態(tài)一致，如臨床使用狀態(tài)為新鮮采集后檢測，則應(yīng)考慮使用新鮮采集的樣本進(jìn)行臨床試驗(yàn)。如臨床使用過程中可能存在樣本保存過程(如一定條件下凍存)，且說明書中樣本保存條件明確了相應(yīng)的樣本保存條件及有效期，則臨床試驗(yàn)中亦可納入部分相應(yīng)保存條件下的樣本。無論使用新鮮采集樣本還是凍存樣本，均應(yīng)確保入組樣本的保存條件和期限符合相應(yīng)產(chǎn)品樣本保存的要求。

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中如采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究,是否可以委托測試?

　　對于某些目前臨床上尚不存在明確的臨床診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，亦無可比的同類產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)研究者應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)，建立合理的方法，進(jìn)行比較研究。對于部分體外診斷試劑，臨床試驗(yàn)中采用核酸序列測定、GC-MS/MS等實(shí)驗(yàn)室檢測參考方法作為對比方法進(jìn)行比較研究，這些方法非臨床常規(guī)檢測技術(shù)，需要專門的設(shè)備儀器和試驗(yàn)條件，且臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可能不具備相關(guān)檢測條件。對于此類情況，申請人應(yīng)盡可能選擇具備相應(yīng)條件的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)，確無檢測條件的部分臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)可將此部分測試委托給專門的測序機(jī)構(gòu)、具備一定檢測資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢測，并對檢測結(jié)果進(jìn)行認(rèn)可。應(yīng)提交臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)與受委托機(jī)構(gòu)的委托證明文件，并評價(jià)對比方法的方法學(xué)研究和整體質(zhì)量。不得委托申請人的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行相關(guān)測試。

　　已注冊產(chǎn)品，是否可以在原證基礎(chǔ)上申請?jiān)S可事項(xiàng)變更，增加型號?是否可以申請?jiān)S可事項(xiàng)變更，增加配件?

　　同一注冊證書內(nèi)所包含內(nèi)容，應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》的要求。是否能夠在原注冊產(chǎn)品的基礎(chǔ)上新增型號、配件，取決于新增型號與原有型號的差異，以及新增配件與原有產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)性。如新增型號、配件與已注冊產(chǎn)品按照《醫(yī)療器械注冊單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》可劃分為同一注冊單元，則可以按許可事項(xiàng)變更申請?jiān)黾印?/p>

　　體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中主要原材料的供應(yīng)商該如何填寫?

　　體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中要求標(biāo)注主要原材料的來源,如為外購應(yīng)寫明供應(yīng)商。此處的供應(yīng)商應(yīng)為原材料的生產(chǎn)商,而不是經(jīng)銷商或代理商。相應(yīng)的，注冊變更情形中主要原材料的供應(yīng)商的變更是指原材料的生產(chǎn)商發(fā)生變化的情形。

　　體外診斷試劑的配套質(zhì)控品有何要求?

　　體外診斷試劑的配套質(zhì)控品用于對檢測系統(tǒng)進(jìn)行質(zhì)量控制。申請人應(yīng)對申報(bào)試劑檢測質(zhì)控品的預(yù)期結(jié)果(靶值和靶值范圍)進(jìn)行驗(yàn)證，并將經(jīng)驗(yàn)證的配套質(zhì)控品在試劑說明書中予以明確。未經(jīng)驗(yàn)證的“第三方質(zhì)控品”、“其他商用質(zhì)控品”等表述不應(yīng)出現(xiàn)在產(chǎn)品說明書中。

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中，能否采用境外已上市同類產(chǎn)品作為對比試劑?

　　體外診斷試劑的臨床試驗(yàn)一般采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與臨床參考標(biāo)準(zhǔn)和/或已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究的方法，評價(jià)試驗(yàn)用體外診斷試劑的臨床性能，為該產(chǎn)品安全、有效性的確認(rèn)提供科學(xué)有效的臨床證據(jù)。其中，“已上市同類產(chǎn)品”指的是境內(nèi)批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品。

　　對于目前臨床上沒有可參照的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或現(xiàn)有臨床參考標(biāo)準(zhǔn)不能全面評價(jià)產(chǎn)品臨床性能的情況，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在確認(rèn)被測物臨床檢測意義的前提下，還應(yīng)依據(jù)現(xiàn)有臨床實(shí)踐和理論基礎(chǔ)選擇適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)室方法進(jìn)行檢測性能評價(jià)，例如：與臨床公認(rèn)的、標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)室參考方法進(jìn)行對比試驗(yàn)。如果有境外已批準(zhǔn)上市的同類產(chǎn)品，與試驗(yàn)用體外診斷試劑具有相同的預(yù)期用途，且該產(chǎn)品經(jīng)過了充分的性能驗(yàn)證和確認(rèn)，實(shí)驗(yàn)室檢測過程中可實(shí)現(xiàn)良好的質(zhì)量控制，并被臨床廣泛認(rèn)可能夠用于相關(guān)標(biāo)志物檢測，則該產(chǎn)品亦可作為實(shí)驗(yàn)室檢測方法用作對比方法。

　　血?dú)鈾z測類產(chǎn)品適用的樣本類型是什么?

　　臨床應(yīng)用中，血?dú)鈾z測類產(chǎn)品(包括儀器和試劑)的樣本類型一般為動(dòng)脈全血。審評過程中依據(jù)注冊申報(bào)資料的驗(yàn)證內(nèi)容，一般將適用樣本類型明確為動(dòng)脈全血。如果產(chǎn)品適用于檢測靜脈全血、毛細(xì)血管全血等其他樣本類型，亦應(yīng)進(jìn)行充分驗(yàn)證。

　　如何判定一個(gè)體外診斷試劑是否屬于防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品?

　　體外診斷試劑產(chǎn)品是否屬于防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品，應(yīng)依據(jù)《罕見病防治醫(yī)療器械注冊審查指導(dǎo)原則》(2018年第101號)、《關(guān)于公布第一批罕見病目錄的通知》(國衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2018〕10號)及《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)罕見病診療指南(2019年版)的通知》(國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2019〕198號)等文件判定。如申報(bào)產(chǎn)品臨床適用癥為第一批罕見病目錄中的疾病，且依據(jù)罕見病診療指南(2019年版)，該疾病的診療流程中需進(jìn)行申報(bào)產(chǎn)品對應(yīng)的檢測項(xiàng)目的檢測，則該產(chǎn)品可認(rèn)定為防治罕見病相關(guān)產(chǎn)品。

　　對于申報(bào)產(chǎn)品檢測項(xiàng)目為新研發(fā)的生物標(biāo)志物，應(yīng)明確產(chǎn)品預(yù)期用途及其與相關(guān)罕見病診療的關(guān)系,從而判定其是否屬于防治罕見病的產(chǎn)品，必要時(shí)可與我中心溝通咨詢。

　　與免臨床目錄描述不一致，還可以免臨床嗎?

　　免臨床目錄中的產(chǎn)品如白介素檢測試劑，目錄用途描述為“用于檢測人體樣本中的白介素，主要用于監(jiān)測機(jī)體的免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)等。”，白介素種類較多，其中產(chǎn)品聲稱符合上述用途的各種白介素檢測項(xiàng)目均可作為免臨床產(chǎn)品進(jìn)行申報(bào)，若產(chǎn)品有新的預(yù)期用途，如用于特定病原體感染的輔助診斷等用途則不屬于免臨床產(chǎn)品。

　　血?dú)鈾z測試劑目錄用途描述為“與血?dú)夥治鱿到y(tǒng)配套使用，用于測定人體樣本中的pH值、二氧化碳分壓(pCO2)、氧分壓(pO2)、紅血細(xì)胞比容、鈉、鉀和鈣離子濃度等電解質(zhì)分析。臨床上主要用于監(jiān)測酸堿平衡失調(diào)、缺氧及二氧化碳潴留等。”，申報(bào)產(chǎn)品檢測項(xiàng)目除以上描述的內(nèi)容，如還包括氯離子、氧合血紅蛋白、血氧飽和度等一些常規(guī)血?dú)鈾z測項(xiàng)目亦可作為免臨床產(chǎn)品進(jìn)行申報(bào)。

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)中對樣本使用的抗凝劑有何要求?

　　體外診斷試劑的檢測樣本涉及不同抗凝劑時(shí)，應(yīng)在臨床前研究階段對不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗(yàn)證抗凝劑的適用性及其對檢測的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說明書聲稱可用的抗凝劑對樣本檢測不存在差異性影響，則臨床試驗(yàn)過程中無需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗(yàn)樣本中使用;特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對檢測結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗(yàn)中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。

　　臨床試驗(yàn)方案和報(bào)告中應(yīng)明確說明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

　　產(chǎn)品按二類注冊申報(bào)時(shí)已提交過檢測報(bào)告，在產(chǎn)品管理類別調(diào)整為三類后，按照三類注冊申報(bào)時(shí)是否可使用原檢測報(bào)告?

　　檢驗(yàn)報(bào)告沒有有效期。如果產(chǎn)品未發(fā)生任何變化，可以提交原檢驗(yàn)報(bào)告。

　　體外診斷試劑臨床試驗(yàn)報(bào)告附件具體包括哪些資料?有何要求?

　　根據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》(原國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號)規(guī)定，臨床試驗(yàn)報(bào)告附件包括：(1)臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或者其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。(2)臨床試驗(yàn)中所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)(需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)加蓋首頁及騎縫章)。(3)主要參考文獻(xiàn)。(4)主要研究者簡歷。(5)申請人需要說明的其他情況等。

　　上述資料應(yīng)作為臨床試驗(yàn)報(bào)告的附件提交，經(jīng)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)簽章確認(rèn)。其中第(1)條應(yīng)包括對比試劑及第三方試劑(如涉及)說明書，如使用臨床參考方法/金標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)提交具體方法的操作流程、判定標(biāo)準(zhǔn)等。第(2)條的數(shù)據(jù)表中應(yīng)至少包含樣本編號、基本信息(如性別、年齡、樣本類型)、各方檢測結(jié)果以及臨床背景信息。其中臨床背景信息應(yīng)來源于受試者的臨床病例信息，符合方案入組標(biāo)準(zhǔn)。第(4)條應(yīng)提交主要研究者的簡歷，其他參與人員無需提交。第(3)(5)條如涉及應(yīng)一并提交。

　　什么是體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)?

　　體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、適用儀器等構(gòu)成的組合，整個(gè)檢測系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評價(jià)并獲得批準(zhǔn)。

　　體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊過程中，無論其是否包含完成檢測的其他產(chǎn)品，均應(yīng)將配套的產(chǎn)品在說明書中予以明確，確保檢測過程按照所有配套產(chǎn)品組成的檢測系統(tǒng)進(jìn)行。例如，對于不包括提取試劑的核酸檢測試劑，在性能評估和臨床評價(jià)過程中，均應(yīng)采用說明書聲稱的配套提取試劑。

　　同樣，申報(bào)資料中如果涉及對比試劑，亦應(yīng)按其批準(zhǔn)的檢測系統(tǒng)進(jìn)行操作。假如，采用非對比試劑說明書聲稱的配套提取試劑提取核酸，并進(jìn)行后續(xù)檢測，其獲得的檢測結(jié)果未經(jīng)充分驗(yàn)證與確認(rèn)，不能作為評價(jià)考核試劑的依據(jù)。