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眼科激光光凝機(jī)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)眼科激光光凝機(jī)注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)眼科激光光凝機(jī)的一般要求，注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于利用激光作用于生物組織產(chǎn)生熱效應(yīng)，預(yù)期用于治療視網(wǎng)膜病變的眼科激光設(shè)備。根據(jù)2017版《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》，產(chǎn)品管理類(lèi)別為第三類(lèi)，分類(lèi)編碼為16-05-02。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

應(yīng)為通用名稱(chēng)，并符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》和國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的通用名稱(chēng)要求。產(chǎn)品名稱(chēng)由一個(gè)核心詞和不超過(guò)三個(gè)的特征詞組成。產(chǎn)品僅用于通過(guò)光熱效應(yīng)作用于眼組織，產(chǎn)生凝固的效果用于治療視網(wǎng)膜疾病的目的，核心詞應(yīng)為激光光凝機(jī)。若產(chǎn)品的作用機(jī)理同時(shí)包含了光致爆破效應(yīng)，可命名為激光治療機(jī)。

2.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

（1）不同波長(zhǎng)的單一波長(zhǎng)激光設(shè)備應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，例如激光器只產(chǎn)生532nm波長(zhǎng)與只產(chǎn)生577nm波長(zhǎng)的設(shè)備應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。同一設(shè)備若含多個(gè)波長(zhǎng)，不涉及注冊(cè)單元?jiǎng)澐帧?/p>

（2）結(jié)構(gòu)組成不同的設(shè)備應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元，例如，激光主機(jī)需要和其他傳輸部件配合使用的設(shè)備，與激光模塊和裂隙燈顯微鏡集成的設(shè)備，應(yīng)劃分為不同的注冊(cè)單元。

3.結(jié)構(gòu)組成

應(yīng)概述光凝機(jī)關(guān)鍵部件并提供結(jié)構(gòu)示意圖，一般包括主機(jī)、激光應(yīng)用部件（如眼內(nèi)光纖/裂隙燈顯微鏡/裂隙燈適配器/間接檢眼鏡）、腳踏開(kāi)關(guān)、激光防護(hù)眼鏡等。還應(yīng)詳述主機(jī)內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，明確光凝機(jī)、光束傳輸部件、光束掃描控制部件（如適用）的結(jié)構(gòu)。對(duì)于多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)列表和/或提供圖示，說(shuō)明各型號(hào)之間的異同，如：結(jié)構(gòu)組成或配置的差異，不同型號(hào)主要功能的差異應(yīng)當(dāng)包括適應(yīng)證及治療組織位點(diǎn)。

（二）安全和性能的基本原則

應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品對(duì)《醫(yī)療器械安全和性能的基本原則》（附件1）中各項(xiàng)要求的適用性。對(duì)于不適用的要求，應(yīng)當(dāng)逐項(xiàng)說(shuō)明不適用的理由。對(duì)于適用要求，應(yīng)逐項(xiàng)說(shuō)明為符合要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。關(guān)于證明各項(xiàng)要求符合性的文件，如果包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置。對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱(chēng)及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。證明各項(xiàng)要求符合性的文件舉例：風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告第6章質(zhì)量管理體系文件《產(chǎn)品防護(hù)控制程序》。

（三）綜述資料

1.工作原理

根據(jù)產(chǎn)品自身結(jié)構(gòu)特點(diǎn)闡述各關(guān)鍵組件的工作原理。例如，激光發(fā)生的原理、光束傳輸及控制的原理，可根據(jù)產(chǎn)品實(shí)際研發(fā)情況進(jìn)行描述，明確激光的工作物質(zhì)和激光放大方式?？山Y(jié)合光凝機(jī)結(jié)構(gòu)圖和配合不同應(yīng)用部件的光路圖進(jìn)行說(shuō)明。如有多個(gè)波長(zhǎng)，需分別描述各波長(zhǎng)的激光發(fā)生原理及輸出方式。舉例見(jiàn)附件2。

2.作用機(jī)理

應(yīng)詳述產(chǎn)品發(fā)生的激光與生物組織相互作用（明確作用的色基）的機(jī)理。應(yīng)當(dāng)分別描述不同波長(zhǎng)、不同激光輸出方式（工作模式）下作用于何種靶組織，采用了何種能量參數(shù)范圍，滿(mǎn)足了什么樣的臨床需求，可治療什么樣的疾病（適應(yīng)證）。

3.適用范圍和禁忌證

不同波長(zhǎng)的激光應(yīng)分別描述適用范圍/適應(yīng)證。如：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用，532nm及659nm可用于視網(wǎng)膜光凝；577nm可用于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管和結(jié)構(gòu)異常的視網(wǎng)膜光凝。視網(wǎng)膜光凝的適應(yīng)證包括增殖型和嚴(yán)重非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變、脈絡(luò)膜新生血管、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜撕裂和脫離、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等。

禁忌證應(yīng)說(shuō)明光凝機(jī)不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定的人群。例如，全視網(wǎng)膜光凝的禁忌證包括角膜感染性炎癥、嚴(yán)重的葡萄膜炎合并滲出、屈光間質(zhì)混濁不能看清視網(wǎng)膜等。光凝治療的禁忌證包括禁忌黃斑拱環(huán)內(nèi)（直徑500μm）病灶光凝治療、近視性脈絡(luò)膜新生血管的光凝治療等。

4.與其他同類(lèi)產(chǎn)品的區(qū)別

應(yīng)提供同品種對(duì)比產(chǎn)品（在國(guó)、內(nèi)外已上市產(chǎn)品）或前代產(chǎn)品的信息，并闡述申請(qǐng)注冊(cè)的產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品研究開(kāi)發(fā)所參照的理由。描述產(chǎn)品有哪些改進(jìn)，改進(jìn)的意義是什么，解決了哪些技術(shù)問(wèn)題或臨床問(wèn)題。同時(shí)，在對(duì)比表中需說(shuō)明申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品和參照產(chǎn)品在工作原理、作用機(jī)理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同。

5.包裝說(shuō)明

提供整機(jī)的外包裝及內(nèi)部各組件的包裝情況。如產(chǎn)品組成中包含一次性使用無(wú)菌附件（如眼內(nèi)光纖），則提供該附件與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

6.明確與其配合使用的裝置

光凝機(jī)配合不同應(yīng)用部件，如裂隙燈顯微鏡適配器、眼內(nèi)光纖、全視網(wǎng)膜光凝適配器、多點(diǎn)掃描適配器等，應(yīng)說(shuō)明其連接方式，提供配合使用裝置的相關(guān)信息，如生產(chǎn)企業(yè)、型號(hào)、注冊(cè)證書(shū)（如有）。

（四）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

眼科激光光凝機(jī)主要的風(fēng)險(xiǎn)包括能量危害、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、與使用有關(guān)的危害、功能失效及老化有關(guān)的危害等，可參考YY/T 0316的條款對(duì)每種可能涉及的危害識(shí)別評(píng)估，形成風(fēng)險(xiǎn)分析管理報(bào)告。舉例見(jiàn)附件3。

2.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)明確所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。結(jié)合產(chǎn)品的作用機(jī)理詳述性能指標(biāo)（如功率/能量、脈寬、重復(fù)頻率等）確定的依據(jù)，并提供各激光輸出方式（脈沖、脈沖串等）的波形圖。研究資料中性能、功能指標(biāo)的確定依據(jù)應(yīng)明確，不能籠統(tǒng)地描述為“依據(jù)同類(lèi)產(chǎn)品特點(diǎn)”、“依據(jù)產(chǎn)品的臨床需求確定”，應(yīng)說(shuō)明是產(chǎn)品的什么特點(diǎn)，何種臨床需求。對(duì)于參考同類(lèi)產(chǎn)品確定的，應(yīng)提供同類(lèi)產(chǎn)品的相關(guān)資料。適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，如果有不適用的條款，也應(yīng)將不適用的條款及理由予以說(shuō)明。對(duì)于依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定的指標(biāo)，如性能參數(shù)可參考YY 1289，應(yīng)關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)中是否給出了具體的數(shù)值，對(duì)于未給出具體要求的，應(yīng)說(shuō)明申報(bào)產(chǎn)品性能指標(biāo)確定的依據(jù)。對(duì)于特殊功能，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明工作原理和作用機(jī)理并提交相應(yīng)的驗(yàn)證資料。如產(chǎn)品組成中包含透鏡，則應(yīng)明確透鏡對(duì)申報(bào)產(chǎn)品輸出中心波長(zhǎng)的透過(guò)率，并提交支持性資料。

光凝機(jī)的關(guān)鍵性能參數(shù)應(yīng)能反映技術(shù)特征并在產(chǎn)品技術(shù)要求中體現(xiàn)，至少包括峰值波長(zhǎng)、光束發(fā)散角（或會(huì)聚角）、光斑尺寸、脈沖功率/能量范圍、激光輸出方式、脈沖特性等；掃描功能（若有）應(yīng)給出掃描參數(shù)，至少包括：掃描圖形及排列方式、圖形尺寸、光斑尺寸、掃描次數(shù)、點(diǎn)個(gè)數(shù)、點(diǎn)間隙等；若光凝機(jī)以脈沖串的方式進(jìn)行輸出，還應(yīng)給出子脈沖寬度和間隔的設(shè)定依據(jù)。

還應(yīng)詳述產(chǎn)品調(diào)節(jié)能量的方式，如調(diào)節(jié)能量還是調(diào)節(jié)脈寬或調(diào)節(jié)功率。若是調(diào)節(jié)脈寬或功率，提供詳細(xì)對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)表（不同能量下的脈寬和功率）。如果能量參數(shù)相比已上市的產(chǎn)品做出改進(jìn),應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明改進(jìn)是如何實(shí)現(xiàn)的。是通過(guò)設(shè)計(jì)改進(jìn)、關(guān)鍵元器件更換、還是因?yàn)樯a(chǎn)工藝改進(jìn)或試驗(yàn)方法更改、軟件調(diào)節(jié)激光輸出方式等。

區(qū)別于同類(lèi)產(chǎn)品的特征是技術(shù)審評(píng)關(guān)注的重點(diǎn)，除了描述能量參數(shù)的設(shè)置（功率或能量、脈寬、重復(fù)頻率等），產(chǎn)品調(diào)節(jié)能量的方式（調(diào)脈寬還是調(diào)頻率），脈沖特征，還應(yīng)提交激光脈沖形成機(jī)制（軟件調(diào)、開(kāi)關(guān)調(diào)、Q開(kāi)關(guān)的光電器件調(diào)等），波形實(shí)測(cè)圖、光束質(zhì)量（光斑均勻性、光斑能量分布圖、光斑圖形）等研究資料。

3.生物相容性評(píng)價(jià)研究

生物相容性評(píng)價(jià)可根據(jù)GB/T 16886.1和《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審評(píng)指南的通知》的要求進(jìn)行。應(yīng)對(duì)產(chǎn)品各結(jié)構(gòu)組成（如：主機(jī)、激光應(yīng)用部件（如眼內(nèi)光纖/裂隙燈顯微鏡/裂隙燈適配器/間接檢眼鏡、激光防護(hù)眼鏡等）與患者和使用者接觸部分的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)以列表的形式明確各部位材質(zhì)（包括名稱(chēng)\牌號(hào)\結(jié)構(gòu)式\分子式等)。如應(yīng)用新材料，建議詳述其理化性能和生物學(xué)特性。如在說(shuō)明書(shū)中明確“使用者需佩戴手套操作、患者需使用墊紙等”，可不對(duì)接觸部分進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)?？蓞⒖肌夺t(yī)用激光光纖產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、《裂隙燈顯微鏡注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中的相關(guān)要求。眼內(nèi)激光光纖若開(kāi)展生物學(xué)試驗(yàn)的應(yīng)考慮評(píng)價(jià)眼刺激。

4.清洗消毒滅菌工藝研究

光凝機(jī)的主機(jī)、裂隙燈顯微鏡、激光防護(hù)眼鏡、間接檢眼鏡等若涉及終端用戶(hù)消毒及滅菌，制造商應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒及滅菌工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒及滅菌方法確定的依據(jù)。

眼內(nèi)激光光纖一般應(yīng)為一次性使用無(wú)菌產(chǎn)品，應(yīng)明確是生產(chǎn)企業(yè)滅菌后交付還是用戶(hù)滅菌。應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。對(duì)于采用輻照滅菌的，應(yīng)當(dāng)提供最大可接受劑量、滅菌劑量以及劑量分布的研究。如果滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，應(yīng)當(dāng)明確殘留物的信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

5.產(chǎn)品有效期及包裝研究 

光凝機(jī)的主機(jī)、裂隙燈顯微鏡、激光防護(hù)眼鏡、間接檢眼鏡等使用期限一般主要取決于使用過(guò)程中部件及元器件的損耗、老化等，應(yīng)按照聲稱(chēng)的使用期限進(jìn)行老化/疲勞試驗(yàn)，也可對(duì)影響設(shè)備使用期限的關(guān)鍵部件進(jìn)行老化/疲勞試驗(yàn)，例如設(shè)備中不可更換（或更換成本高）的部件，并提供相應(yīng)的研究資料。研究資料應(yīng)能證明上述部件按照所聲稱(chēng)的使用期限，經(jīng)過(guò)老化/疲勞試驗(yàn)后，產(chǎn)品性能和安全仍符合預(yù)期的要求。使用期限也可基于已有數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的推斷、分析、計(jì)算得出，但應(yīng)提供詳細(xì)的說(shuō)明及支持性資料?？蓞⒖肌队性瘁t(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求。

無(wú)菌包裝的眼內(nèi)激光光纖，可參照YY/T 0681.1、YY/T 0681.2、YY/T 0681.3、YY/T 0681.4的條款提交貨架有效期和包裝研究資料，不同包裝的產(chǎn)品需分別提供。貨架有效期的研究資料應(yīng)當(dāng)能證明在有效期內(nèi)光纖的安全有效性。

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合聲稱(chēng)的儲(chǔ)運(yùn)條件開(kāi)展包裝和環(huán)境試驗(yàn)研究，并論述研究設(shè)置的合理性。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行論述，例如GB/T14710。應(yīng)模擬在貯存和運(yùn)輸過(guò)程中的情形開(kāi)展研究，證明產(chǎn)品在所聲稱(chēng)的儲(chǔ)運(yùn)條件下不會(huì)發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過(guò)模擬試驗(yàn)后，觀(guān)察包裝外觀(guān)是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行性能測(cè)試，證明運(yùn)輸和環(huán)境測(cè)試后產(chǎn)品能夠保持其完整性和功能性。

6.軟件及網(wǎng)絡(luò)安全研究

產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成中若包含作為醫(yī)療器械組成部分（嵌入式軟件和/或獨(dú)立軟件）的軟件，應(yīng)按照《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提供一份單獨(dú)的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內(nèi)容包括基本信息、實(shí)現(xiàn)過(guò)程和核心算法三部分內(nèi)容，詳盡程度取決于軟件的安全性級(jí)別和復(fù)雜程度。同時(shí)，應(yīng)出具關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，并明確軟件完整版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標(biāo)識(shí)版本。

產(chǎn)品若符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》中的適用情形，應(yīng)提交網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔，并在產(chǎn)品技術(shù)要求中規(guī)定相應(yīng)的性能指標(biāo)。

7.其他安全有效性的研究資料

對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)講，在一定條件下，若凝固同一組織的能量恒定，功率提高，手術(shù)時(shí)間減少，手術(shù)效率會(huì)提高。由于眼內(nèi)各組織厚度值較低，尤其是視網(wǎng)膜組織，功率提高也許會(huì)傷害視神經(jīng)細(xì)胞，增加視野范圍減小、視功能減退的風(fēng)險(xiǎn)；若調(diào)整脈寬、脈沖間隔，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，會(huì)導(dǎo)致熱能量累積，增加傳導(dǎo)至周邊組織的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)影響視野范圍、視功能。因此，應(yīng)當(dāng)提交量效關(guān)系及熱損傷的研究資料。

量效關(guān)系及熱損傷研究應(yīng)為申報(bào)產(chǎn)品臨床前的體內(nèi)外試驗(yàn)（離體及在體的動(dòng)物試驗(yàn)、臺(tái)架試驗(yàn)等）、臨床試驗(yàn)等一項(xiàng)或多項(xiàng)研究所獲得數(shù)據(jù)的分析和總結(jié)。至少應(yīng)評(píng)價(jià)光凝機(jī)在不同波長(zhǎng)下的各種工作模式、激光輸出方式等對(duì)臨床使用（應(yīng)包括各種適應(yīng)證或各種類(lèi)型的組織）的影響，并提交研究報(bào)告。應(yīng)在使用說(shuō)明書(shū)中給出相關(guān)的信息，如梯度功率與光凝組織厚度的量效關(guān)系。

8.動(dòng)物試驗(yàn)

8.1決策開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)

可參考《醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》。在申報(bào)產(chǎn)品的研發(fā)早期，設(shè)計(jì)輸入及輸出的階段時(shí)，為降低注冊(cè)申請(qǐng)人研究負(fù)擔(dān)，激光產(chǎn)品的性能評(píng)估（光凝效率、熱損傷范圍）可選擇臺(tái)架試驗(yàn)或離體組織試驗(yàn)。如已有上述情形的初步研究或證據(jù)時(shí)，也可直接開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)研究。當(dāng)體外試驗(yàn)不能充分評(píng)估光凝機(jī)在臨床應(yīng)用中的安全有效性的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，需要開(kāi)展體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)。通過(guò)體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)可以更客觀(guān)、完整的提供支持光凝機(jī)作用于眼內(nèi)組織的可行性、安全性的證據(jù)。

應(yīng)當(dāng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品能量參數(shù)的設(shè)置、激光與靶組織的作用機(jī)理、適用范圍及適應(yīng)證等因素進(jìn)行綜合考量，結(jié)合已有的研究或證據(jù)，開(kāi)展適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)估后，決策是否需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)。決策時(shí)至少應(yīng)當(dāng)評(píng)估以下幾種情形：

8.1.1相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的激光波長(zhǎng)作用于原適用范圍中的靶組織（視網(wǎng)膜）。例如：已上市的產(chǎn)品中，激光器波長(zhǎng)設(shè)置為綠光采用532nm或黃光采用577nm或紅光采用659 nm、810nm，而申報(bào)產(chǎn)品采用一種全新的波長(zhǎng)的情況；

8.1.2相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的激光作用機(jī)理作用于原適用范圍中的靶組織。例如：申報(bào)產(chǎn)品的輸出方式是通過(guò)軟件控制調(diào)制出閾值下的脈沖波實(shí)現(xiàn)生物刺激效應(yīng)，而已上市產(chǎn)品采用的是連續(xù)波及脈沖波的情況；

8.1.3相比于已上市的產(chǎn)品，選擇一種新的能量參數(shù)范圍作用于原適用范圍中的靶組織，如申報(bào)產(chǎn)品設(shè)置的治療參數(shù)（功率或能量、脈寬、脈沖間隔、光斑大小等）與已上市產(chǎn)品有明顯差異，可能引發(fā)新的安全性風(fēng)險(xiǎn)的情形。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后決策需要開(kāi)展動(dòng)物試驗(yàn)的情況，若需要開(kāi)展臨床試驗(yàn)，動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)前完成。動(dòng)物試驗(yàn)可以為臨床試驗(yàn)的方案提供依據(jù)，預(yù)測(cè)在臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良事件，降低臨床試驗(yàn)受試者和臨床使用者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物試驗(yàn)還可作為臨床評(píng)價(jià)的重要資料。

8.2動(dòng)物試驗(yàn)類(lèi)型及目的

應(yīng)能反映光凝機(jī)不同波長(zhǎng)下的各種工作模式或激光輸出方式與臨床應(yīng)用的量效關(guān)系及熱損傷情況，應(yīng)包括驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品不同能量參數(shù)對(duì)視網(wǎng)膜光凝及周邊非治療區(qū)域熱擴(kuò)散情況，且研究結(jié)果應(yīng)能用于評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品的可行性、安全性。

建議詳細(xì)說(shuō)明選擇試驗(yàn)動(dòng)物模型的依據(jù)。動(dòng)物數(shù)量可按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)需求自行設(shè)定。如選擇的動(dòng)物模型對(duì)于產(chǎn)品應(yīng)用于人體的安全有效性分析具有局限性，應(yīng)對(duì)研究結(jié)果的影響進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

動(dòng)物試驗(yàn)應(yīng)能觀(guān)察到產(chǎn)品作用于動(dòng)物之前、之后不同時(shí)間點(diǎn)的組織狀態(tài)，研究中應(yīng)選擇的觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，應(yīng)有合理依據(jù)。由于動(dòng)物模型和人體之間組織損傷與愈合應(yīng)答存在差異以及不同激光產(chǎn)品能量參數(shù)設(shè)置存在差異性，因此本指導(dǎo)原則推薦用于評(píng)估安全性的最終觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)僅供參考。

建議考慮對(duì)產(chǎn)品不同模式下的能量參數(shù)包括功率或能量、光斑大小、脈寬及脈沖間隔（若有）等關(guān)鍵性能參數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，且結(jié)果應(yīng)能滿(mǎn)足臨床使用需求。

推薦術(shù)前、術(shù)后對(duì)組織狀態(tài)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，如光學(xué)相干斷層掃描（OCT）檢查或組織病理學(xué)評(píng)估。

試驗(yàn)研究中，建議盡可能對(duì)臨床相關(guān)的安全性事件進(jìn)行觀(guān)察，如視網(wǎng)膜前和視網(wǎng)膜下纖維化/增殖、脈絡(luò)膜新生血管形成、視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜穿孔等。

動(dòng)物試驗(yàn)舉例詳見(jiàn)附件4。

9.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求結(jié)合激光產(chǎn)品的特點(diǎn)設(shè)置條款，存在多種型號(hào)的，應(yīng)明確不同型號(hào)之間的異同。若含有軟件，應(yīng)明確軟件發(fā)布版本和軟件完整版本號(hào)的命名規(guī)則。

性能指標(biāo)中須對(duì)激光輸出特性參數(shù)做出要求，對(duì)與光凝機(jī)配合使用的各附件分別做出要求，還應(yīng)給出軟件功能、網(wǎng)絡(luò)安全、環(huán)境適應(yīng)性和安全的要求。激光性能參數(shù)可參照YY 1289的適用條款進(jìn)行要求，若包含圖形掃描功能，還應(yīng)制定：掃描圖形、圖形尺寸、光斑尺寸、掃描次數(shù)、點(diǎn)個(gè)數(shù)、點(diǎn)間隙等掃描參數(shù)；若脈沖串包含子脈沖，還應(yīng)制定脈沖串寬度、脈沖串間隔、子脈沖寬度、子脈沖間隔等參數(shù)。

配合使用的附件可根據(jù)申報(bào)的適用性做出相應(yīng)要求，如光纖可參照YY/T 0758，裂隙燈顯微鏡可參照YY 0065，間接檢眼鏡可參照YY 0633的要求制定。腳踏開(kāi)關(guān)應(yīng)符合YY 1057的要求；激光防護(hù)鏡上應(yīng)標(biāo)明防護(hù)的波長(zhǎng)（或波長(zhǎng)范圍），可見(jiàn)光透射比≥30%；光密度值≥4。

軟件功能及網(wǎng)絡(luò)安全可根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際情況編寫(xiě)。如軟件功能包括數(shù)據(jù)導(dǎo)出功能、視頻或圖像的記錄功能等。網(wǎng)絡(luò)安全功能給出：數(shù)據(jù)接口、存儲(chǔ)格式和傳輸協(xié)議、用戶(hù)訪(fǎng)問(wèn)控制程序、軟件更新的程序等。

此外，還應(yīng)注意控制裂隙燈顯微鏡及目鏡處激光輻射保證反射或透射至醫(yī)生處的能量在安全范圍內(nèi)，應(yīng)參照行標(biāo)合理設(shè)置激光器的峰值波長(zhǎng)允差范圍，應(yīng)給出各激光輸出方式下的波形實(shí)測(cè)圖。

10.檢驗(yàn)報(bào)告

檢驗(yàn)產(chǎn)品典型性：原則上，同一注冊(cè)單元選擇結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、功能最多、技術(shù)指標(biāo)最高的型號(hào)進(jìn)行性能和電氣安全檢測(cè)。如果檢測(cè)一個(gè)型號(hào)不能覆蓋其他型號(hào)的全部性能功能，則可對(duì)其他型號(hào)不能覆蓋的部分進(jìn)行差異檢測(cè)。EMC檢測(cè)如有典型型號(hào)覆蓋的應(yīng)當(dāng)由檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具相關(guān)文件。技術(shù)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注檢測(cè)內(nèi)容是否與產(chǎn)品技術(shù)要求一致，應(yīng)包括所有的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成。

（五）臨床評(píng)價(jià)資料

光凝機(jī)不屬于列入《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》中的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)依據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、性能參數(shù)和預(yù)期用途等，按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，提供相應(yīng)的臨床評(píng)價(jià)資料。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、GB9706.1、GB7247.1、GB9706.20、YY0505中有關(guān)產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)及標(biāo)簽的相關(guān)要求。說(shuō)明書(shū)至少應(yīng)包含以下內(nèi)容：產(chǎn)品型號(hào)規(guī)格及功能；產(chǎn)品的適用范圍及適應(yīng)證、禁忌證、不良反應(yīng)/副作用；產(chǎn)品安裝和使用說(shuō)明或者圖示；符合ISO15004的相關(guān)內(nèi)容（若適用）；設(shè)備的基本參數(shù)相關(guān)內(nèi)容應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢驗(yàn)報(bào)告等其他注冊(cè)資料一致；生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期、運(yùn)輸、儲(chǔ)存條件。適應(yīng)證應(yīng)明確具體的術(shù)式或疾病，如：中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞/視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞引起的黃斑水腫，脈絡(luò)膜新生血管。應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用；應(yīng)明確目標(biāo)用戶(hù)及其操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn)。

警告及注意事項(xiàng)至少包括：使用資質(zhì)的要求，如只能由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)的醫(yī)務(wù)人員操作；電磁兼容方面相關(guān)的警告及措施；不應(yīng)放置在影響本產(chǎn)品運(yùn)行和性能的位置的警告；應(yīng)給出清洗、消毒、滅菌的說(shuō)明；對(duì)于一次性使用的附件或部件，應(yīng)有不可重復(fù)使用的警告；對(duì)檢修人員、銷(xiāo)售商及相關(guān)人員，應(yīng)提供說(shuō)明如何檢修產(chǎn)品的調(diào)整裝置及其工作過(guò)程。應(yīng)提示治療光束對(duì)周邊人員造成潛在的能量危害并提供相應(yīng)的防護(hù)措施。

標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》。醫(yī)療器械標(biāo)簽因位置或者大小受限而無(wú)法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱(chēng)、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)”。

三、參考文獻(xiàn)

[1] Peng Q, Juzeniene A, Chen J Y, et al. Lasers in medicine [J]. Reports on Progress in Physics, 2008, 71(5): 1–28.

[2] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類(lèi)目錄的公告（2017年第104號(hào)） [EB/OL]. https://www. nmpa.gov. cn/ylqx/lqxggtg/ylqxqtgg/20170904150301537.html

[3] 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械動(dòng)物試驗(yàn)研究注冊(cè)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項(xiàng)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則的通告（2021年第75號(hào)）[EB/OL]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/ggtg/qtggtg/20210927153130147.html?type=pc&m=

附件：1. 醫(yī)療器械安全和性能的基本原則舉例

2. 眼科激光光凝機(jī)的工作原理及作用機(jī)理
3. 眼科激光光凝機(jī)風(fēng)險(xiǎn)分析資料要求
4. 動(dòng)物試驗(yàn)舉例

附件1

醫(yī)療器械安全和性能的基本原則舉例

附件2

眼科激光光凝機(jī)的工作原理及作用機(jī)理

一、工作原理

光凝機(jī)一般包括主機(jī)、激光應(yīng)用部件（如眼內(nèi)光纖、裂隙燈顯微鏡、裂隙燈適配器、間接檢眼鏡）、和/或其他輔助設(shè)備，有些是主機(jī)、激光應(yīng)用部件與裂隙燈顯微鏡集成一體（如圖1所示）。以半導(dǎo)體泵浦的固體532nm激光為例，說(shuō)明光凝機(jī)激光發(fā)生的原理（如圖2所示），激光二極管發(fā)射泵浦光，泵浦光經(jīng)過(guò)聚焦準(zhǔn)直后照射至激光工作物質(zhì)(Nd:YVO₄)，發(fā)生受激輻射后激發(fā)出1064nm光子；1064nm光子在全反鏡和輸出鏡之間反射，互相之間不斷發(fā)生相干放大形成1064nm激光；1064nm激光經(jīng)過(guò)倍頻晶體后，發(fā)生非線(xiàn)性光學(xué)效應(yīng)中的二次諧波效應(yīng)，一部分轉(zhuǎn)化為532nm激光，透過(guò)輸出鏡形成532nm激光輸出；532nm激光經(jīng)過(guò)偏振片和分光鏡，小部分被發(fā)射至能量探測(cè)器，轉(zhuǎn)化為電信號(hào)反饋至控制及安全電路，大部分輸出至光纖聚焦鏡，經(jīng)過(guò)光纖聚焦鏡后，與調(diào)節(jié)至同光路的瞄準(zhǔn)光，一起從激光耦合口輸出（如圖3所示），通過(guò)激光應(yīng)用部件，如眼內(nèi)光纖、裂隙燈顯微鏡、裂隙燈適配器、間接檢眼鏡將激光引導(dǎo)到患者眼中。

圖1 主機(jī)與裂隙燈顯微鏡集成

圖2 光泵浦半導(dǎo)體光凝機(jī)

圖3光路傳輸示意圖

二、作用機(jī)理

1.不同波長(zhǎng)的激光會(huì)被眼內(nèi)不同的色素組織吸收，如視網(wǎng)膜色素上皮層或脈絡(luò)膜中的黑色素、血液中的血紅蛋白、葉黃素等（如圖4所示）。532nm為綠光，血紅蛋白和黑色素吸收高，黃斑區(qū)的葉黃素吸收少，視網(wǎng)膜色素上皮層吸收較多；560nm、577nm為黃光，氧合血紅蛋白吸收率最大，黑色素吸收少，葉黃素吸收相對(duì)較少, 脈絡(luò)膜毛細(xì)血管淺層吸收較多。810nm為近紅外光，血液中的血紅蛋白吸收較少，光透射率較高；與可見(jiàn)光波段相比，黑色素吸收較少，穿透力強(qiáng)，脈絡(luò)膜動(dòng)靜脈血管吸收較多而葉黃素幾乎不吸收。

圖4激光與色素組織的吸收特性

2.常見(jiàn)的激光與組織的相互作用可分為熱效應(yīng)、光化效應(yīng)、光致爆破效應(yīng)、壓強(qiáng)效應(yīng)和生物刺激效應(yīng)。當(dāng)激光作用于人體組織時(shí)，這些效應(yīng)很多都是同時(shí)發(fā)生的，并沒(méi)有嚴(yán)格的界限，在一定的條件下，以某種效應(yīng)為主。光凝機(jī)涉及的主要包括兩種效應(yīng)：

    （1）激光熱效應(yīng)，組織吸收激光能量后轉(zhuǎn)為熱能，激光

能量被視網(wǎng)膜色素上皮層或脈絡(luò)膜中的黑色素和血液中的血紅蛋白吸收并產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致組織溫度升高，蛋白質(zhì)變性產(chǎn)生凝固現(xiàn)象。

    （2）生物刺激效應(yīng)，也稱(chēng)為光的生物學(xué)效應(yīng)。低強(qiáng)度激光照射組織，可引起部分細(xì)胞因子發(fā)生變化，達(dá)到刺激部分受體的目的，起到調(diào)節(jié)作用。

激光器與組織產(chǎn)生不同的效應(yīng)決定不同臨床應(yīng)用情形，如：

視網(wǎng)膜光凝，通過(guò)激光的熱效應(yīng)，針對(duì)視網(wǎng)膜微血管缺血區(qū)或毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)進(jìn)行治療，阻止眼內(nèi)新生血管的發(fā)生和發(fā)展，改變視網(wǎng)膜區(qū)域的缺氧狀態(tài)?？捎糜谥委熖悄虿∫暰W(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等。

通過(guò)激光的生物學(xué)刺激效應(yīng)，產(chǎn)生“閾值”（激光凝固組織所需的能量的臨界值）下的脈沖波，作用于視網(wǎng)膜色素上皮層，視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞產(chǎn)生中等程度損傷，引起部分因子發(fā)生變化，如：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）下調(diào)，熱休克蛋白70（HSP70）上調(diào)等?？梢詼p少新生血管及改變血管通透性，用于治療中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變，糖尿病視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫。

附件3

眼科激光光凝機(jī)風(fēng)險(xiǎn)分析資料要求

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料是對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程及其評(píng)審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。

眼科激光光凝機(jī)的設(shè)計(jì)應(yīng)能夠保證，當(dāng)單個(gè)元件、部分發(fā)生故障時(shí)，不會(huì)引起不能接受的危害。應(yīng)對(duì)由單個(gè)故障條件引起的，并與產(chǎn)品各功能有關(guān)的危害加以識(shí)別。對(duì)于每種危害，其產(chǎn)生傷害的可能性都應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，要考慮各種危害控制，以及對(duì)各故障條件引起的傷害可能性進(jìn)行評(píng)估。

• 眼科激光光凝機(jī)可能存在的危險(xiǎn)

以下列出了眼科激光光凝機(jī)可能存在的危險(xiǎn)情況，但不受以下危險(xiǎn)的限制：

1.能量危險(xiǎn)

在眼科激光光凝機(jī)的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和操作使用中，出現(xiàn)的能量危險(xiǎn)，包括電氣危險(xiǎn)、電場(chǎng)或磁場(chǎng)危險(xiǎn)、非電離輻射危險(xiǎn)、熱能危險(xiǎn)和機(jī)械危險(xiǎn)。

2.生化危險(xiǎn)

生物相容性問(wèn)題或藥敏物質(zhì)導(dǎo)致患者的傷害。

3.操作危險(xiǎn)

由于隨附資料不全面、標(biāo)記不充分引起的誤操作導(dǎo)致的危險(xiǎn)，也包括設(shè)備功能退化、治療數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、配件安全錯(cuò)誤以及網(wǎng)絡(luò)安全防護(hù)不足等引起的危險(xiǎn)。

4.信息危險(xiǎn)

由不完整或錯(cuò)誤的標(biāo)記、說(shuō)明書(shū)、警告說(shuō)明導(dǎo)致的危險(xiǎn)，也包括由于安裝說(shuō)明、維修說(shuō)明等資料不足引起的包括設(shè)備培訓(xùn)、維修服務(wù)相關(guān)的危險(xiǎn)。

眼科激光光凝機(jī)常見(jiàn)的危險(xiǎn)示例見(jiàn)下表1：

表1 眼科激光光凝機(jī)常見(jiàn)的危險(xiǎn)示例